اشتها و حرکات دستگاه گوارش و نقش پپتیدهای گرلین خانواده

اشتها و تحریک معده ای – روده ای : میلیونها نفر در سراسر جهان در اثر بی نظمی در خوردن در معرض سوء هاضمه و چاقی می باشند. در ده سال اخیر پیشرفت های مهم و اساسی در کشف مکانیسم های عصبی و مولکولی صورت گرفته است. توازن انرژی در بدن توسط بخشی با هورمون های پپتیدی که توسط روده یا مغز و یا هر دو تولید میشود. تحقیقات اخیر بر روی هورمون های رشد پپتیدی به نام secretagogue  منجر به تشخیس گیرندۀ این هورمون رشد (ghs-r) و کشف گرلین (ghrelin) شد. بعد از کشف گرلین، انواع مختلف دیگری از پپتیدها از شکم موش صحرایی جدا شدند. اولین پپتیدی که جدا شد des-Gln-ghrelin و دومین پپتید، شکل تغییر نیافتۀ des-n-octanoy 1 و آخری obestatin (جلوگیری کننده از بلع) نام داشت. شواهد به این اشاره دارند که چاقی و پر خوری ارتباط نزدیک با تخلیه سریع روده ای دارند. موارد فوق در توجه کردن به اشتها و تحریک   معده ای – روده ای، کمک می کند.
گرلین(ghrlin) : در سال 1999 ، اسیل گرلین بعنوان سیگنال تحریک کننده اشتها درشکم موش صحرایی یافت شد. ژن گرلین انسانی بر روی کروموزوم 3p26-p25 قرار گرفته است که 117 آمینواسید پپتیدی را رمز   می کند. گرلین در دو شکل مولکولی مهم وجود دارد: شکل اسیل-گرلین، شکل دی اسیل گرلین، که این شکل مهم ترین فرم است با این وجود، باقی ماندۀ اسیلی شدۀ سرین (یک نوع امینواسید)، در فعالیت های زیستی نقش مهمی دارد. تحقیقات اخیر نشان داده است که دی اسیل گرلین شکل فعال گرلین میباشد و در فعالیتهای متابولیکی گوناگونی ایفای نقش می کند. هر دو شکل مولکولی توسط هسته های قوسی هیپوتالاموس تولید می شوند. افزایش آبگریزی زنجیره های اسیل توضیح می دهند که چرا اسیل گرلین در پروتئین های پلاسما ، اختصاصاً گونۀ HDL به گردش  در می آید. در حال که دی-اسیل گرلین بعنوان پپتید آزاد گردش می کند. ابن امر بر روی انتقال شکل های متفاوت گرلین، برای کنترل مرکز اشتها در سیستم عصبی مرکزی (cns)، استفاده می کند.
اسیل گرلین(Acyl gherlin): اسیل گرلین به عنوان اولین هورمون ضروری در نظر گرفته شده است.  28 آمینو اسید پپتیدی بعنوان مواد شیمیایی درون زاد برای گیرنده هورمون رشد (ghs-r)، شناخته شده اند که از سلول های درون ریز شکم و از روده کوچک و کولون ترشح میشود. گرلین توسط هیپوفیز، هیپوتالامس و بافت های پیرامون بیان میشود. (ghs-r)ها به طور گسترده از دستگاه عصبی مرکزی (cns) بیان می شوند. Ghs-rها در هیپوفیر ، ساقۀ مغز و هسپو تالاموس یافت شده اند، در حالی که بیان گیرنده های پیرامون در بافت میوکارد قلب، دستگاه معده ای – روده ای، بافت چربی، کبد، کلیه، جفت جنین و سلول های t، شرح داده شده است. اسیل گرلین علاوه بر این که دارای هورمون رشد ( gh ) قوی «آزاد کنندۀ فعالیت» است که نا مشابه فعالیت های زیادی اشاره دارد در تنظیم کوتاه مدت اشتها نقش مهمی را ایفا می کند که میزان جذب مواد غذایی را از وعده های غذایی تعیین میکند. و شامل تنظیم بلند مدت برای تعادل انرژی می شود که بعنوان سیگنال چاقی ایفای نقش می کند. علاوه براین، گلوکوز هومئوستاز بدن را به خوبی با تحریک معده و ترشح اسید، کنترل می کند.
مکانیسم عملکرد اسیل گرلین: گرلین برون زاد، هزار بار بیشتر و سریتر از روشهای داخل وریدی        و داخل صفاقی بر روی وزن بدن  و میزان ئریافت غذا تأثیر میگذا رد. به همین دلیل اسیل گرلین بعنوان ماده ای که به وسیلۀ تعدیل سازی مکانیسم مرکزی که بطور عمده بر انرژی هومئوستاز بدن اثر         می گذارد، پیشنهاد شده است. گرلین در هیپوتالاموس اثر خود را به وسیلۀ آزاد سازی هورمون رشد، بر روی دریافت غذا می گذارد. این عمل نورون های بیان کننده گیرندۀ هورمون رشدی به نام secretagogue (ghs-r) را در هسته های کمانی شکل هیپوتالاموس، فعال می کند که نوروپپتید y(npy) و پروتئین وابسته به آگوتی و(AgRP) را با هم ترشح می کند. بطور ویژه اثر کاهش بی نیازی آن با آنتاگونیست های مهارکنندۀ اثر لپتین (هورمونی که از سلول های چربی تولید می شود) تولیدی از نوروپپتیدهای y هیپوتالاموس  در موش های صحرایی، ارتباط دارد. گر چه شواهد محکمی شیوۀ عملکرد هیپوتالاموس را حمایت کرده و در بر می گیرد ولی یافته های دیگر نشان می دهد که گرلین توسط قسمت خلفی مغز کار می کند.
عصب واگ که بیشتر اعضای شکمی و احشایی را پی می دهد اطلاعاتی در مورد تغذیه و نفخ در روده را به مغز باز می فرستد. علاوه بر این الیاف های آوران، سیگنال های وابران واگ بر روی ترشح هورمون مثل هورمون انسولین، تأثیر می گذارد.
گرلین در دستگاه معده ای-روده ای تولید می شود و پاسخگوی تغییرات متابولیکی می باشد و گرلین احشایی با تأثیر بر روی واگ بیرون رونده از روده در دستگاه عصبی مرکزی(cns) ایفای نقش می کند و این الیاف های واگ وابران، سرانجام فعالیت هیپوتالاموسی Npy و AgRP را تغییر داده و بوسیلۀ تقویت قسمت خلفی مغز گردش می کند. نقش مهم عصب واگی وابران بعنوان میانجی رفتار تغذیه ای        می باشد که با یافته های اخیر در مورد سیری، گرسنگی و کاهش وزن مناسب در بیماران چاق، سازگار می باشد. نشان داده شده است که انسداد عصب واگ وابران روده تحریک تغذیه ای گرلین را هم به انسان و جوندگان از بین می برد. ترشح GH و فعال سازی تولید Npy و هورمون رشد، هورمونGHRH را آزاد می کند. جالب اینجاست که بیشترین و کمترین میزان گرلین گزارش شده به ترتیب در مواردی مثل سندروم prader-willy، کسانی که بعنوان فعالیت کم عصب پاراسمپاتیک در سرخ پوستان آمریکایی و کسانی که فعالیت بالایی در عملکرد پاراسمپاتیک دارند، یافت شده است.
اسیل گرلین بعنوان سیگنالی برای گرسنگی است: اسیل گرلین هم در حیوانات و هم در انسان ها بعنوان تنظیم کننده کوتاه مدت میزان دریافت غذا، در نظر گرفته می شود. این یافته ها از نمونه های حیوانات مشتق شده است. در موش صحرایی، الغا مزمن یا حاد گرلین میزان دریافتی غذا را بالا می برد و افزایش وزن می دهد. تحقیقات سیستمیک نشان می دهند که گرلین برون زاد بر روی اشتهاو خوردن انسان ها تأثیر می گذارد. مدیریت احشایی گرلینموجب افزایش 28 درصدی در دریافت غذا در داوطلبان با وزن مناسب، شد. در مواردی که گرلین برون زادی را دریافت کردند افزایش اشتها و دریافت بالاتر کالری را نشان داد. علاوه بر افزایش اشتها، موارد تصور واضحی از وعده غذایی مورد علاقه خود داشتند. گیرندهای GHS در قسمت هیپوتالاموس مغز عرضه می شود که این بخش، بخش فرضیات بینایی می باشد. این فرضیات در طعم متفاوت غذا میان مردان و زنان ترجیح داده می شود. این مشاهدات نشان می دهد که نقش گرلین پیچیده تر از سیگنال گرسنگی است.
پیش غذا، مبنای گرلین: گرلین به عنوان هورمون آغاز کننده برای وعدۀ غذایی در نظر گرفته می شود. بر اساس نقش تنظیم کنندۀ کوتاه مدت در جذب غذا، بیشترین مقدار گرلین در شکم ودئودنوم تولید میشوند. در موکوز شکم موش صحرایی،تراکم گرلین بعد از گرسنگی به طور برجسته ای پایین می آید که موجب افزایش ترشح به خون می شود. بافت شکم و سیستم گردش خون، الگوی وارونه ای ازتراکم گرلین را ارائه می دهد. همدر انسان و حیوان سطح گرلین پلاسما در پاسخ به گرسنگی افزایش یافته و با دریافت غذا فرو می نشیند. در مواردی با دریافت برنامه غذایی ثابت، افزایش پیش غذا در تراکم گرلین، نشان داده شده است. مبنای پیش غذا در مواردی که وعده غذایی را آزادانه درخواست گردند، به اثبات رسید. در این گونه مواردف نشانۀ گرسنگی و تراکم گرلین پلاسما، نمایه ی موقت مشابهی را بین شام و ناهار نشان داد. افزایش تراکم گرلین در پلاسما بر احساس گرسنگی در فاصلۀ کوتاه، مقدم می باشد. ادعا در مورد افزایش پیش غذا ممکن است بر وعده غذایی آغازی انسان اثر بگذارد؛ با مشاهدات در مورد 3 سیگنال نوکلئوتیدیچند شکلی متفاوت، در ژن انسانی که گرلین یا گیرنده اش را رمز گذاری می کند، محکم تر شده و با الگوی غذایی غیر عادی که توسط لقمه و غذاهای اضافی ساخته می شودف،ارتباط دارد.هر چند که آزمایشات اخیر در نشان دادن رابطه بین تراکم گرلین پلاسما و وعده های آغازی، شکست خوده اند ولی یک نقش ممکنی در آماده سازی فیزیولوژیکی برای وعده ی غذایی را پیشنهاد می دهد. تحقیقات اخیر نقش آن را در تنظیم فرایندهایی مثل دریافت غذا و مزاج غذایی، پوشش        می دهد. یافتن چیز های مورد انتظار در خوردن مثل روزه گرفتن بر روی وعده های قبل و بعد از غذا و تراکم گرلین پلاسما در جوندگان اثر می گذارد.
اسیل گرلین بر روی تحریک روده ای اثر می گذارد: در انسان ها اسیل گرلین تحریک روده ای و ترشح اسید را تحریک می کند. این فعالیت حرکتی در دستگاه معده ای-روده ای به عنوان گندزدای شکم و روده برای آماده کردن وعدهی بعدیف در نظر گرفته شده است.
در داوطلبان سالم، مدیریت احشایی گرلین موجب انجام واکنش فاز 3 بعد از 20 دقیقه می شود. علاوه بر آن بعد از 14 دقیقه از تزریق در شکم موجب واکنش نابالغ فاز 3 می شود. یک ارتباط مثبت بین تراکم کرلین قبل غذا و زمان تخلیه معده ای گذارش داده شده است. دوره ی تخلیه ی معده ای بعنوان عامل مهم در دوره ی سیری در نظر گرفته می شود. گرلین موجب فعالیت های حرکتی در دستگاه معده ای-روده ای می شود البته با نورون های NPY در هیپوتالاموس به وسیله ی هر دو مسیر مرکزی و انعکاس واگ. تزریقات بین بطنی-مغزی و بین صفاقی گرلین،حرکت روده را تحریک می کند. دریافته شده است که گیرندهی Npy-y1 اصولاً شامل تلفیق تحریک جمعی گرلین در فعالیت های حرکتی میشود. خنثی سازی ایمنی Npy در مغز توسط تزریقات داخل وریدی و داخل مغزی-بطنی بطور کامل مانع فعالیت های حرکتی میشود. گرلین غالبأ بر GHS-R که بر اعصاب واگ وابران که در شکم قرار دارند، ایفای نقش می کند. این الیاف سیگنال را به هسته های دستگاه انتقال میدهند. در هسته های دستگاه های مجرد، اطلاعات به هسته های قوسی شکل در هیپوتالاموس، جایی که نورون های Npy فعال هستند، باز پخش میشود. در هسته های قوسی شکل و هسته های الیاف عصبی واگی وابران،فعالیت های تسریع کننده در روده ، تحریک میشوند. وقتی که مکانیسم مغز توسط قسمت ساقۀ واگی حذف میشود، گیرنده گرلین در شکم و دئودنوم شامل تنظیمات تسریع سازی فعالیت می شوند تأثیر آنتاگونبست های ghs-r که مانع فعالیت های تسریعی در شکم دئودنوم موشهایی که دارای واگ شدند نه موش های عادی می شود این فرضیه را پوشش می دهند. بین PH داخل معده ای بعد از 0-30 دقیقه از غذا به ph=2 کاهش میابد: گرلین در روده حرکات روده را تحریک نمی کند. بلکه وقتی حرکات روده را تحریک می کند که PH بالاتر از 5 شود. کاهش ترشح اسید معده در زمان روزه داری مربوط به نگهداری موکوزهای معده است. ئر بیمارانی که از یک ضعف غضلانی معده ای ناشناخته ای رنج می برند، یافته شده است که کنترل گرلین تخلیه ی معده ای را افزایش داده و علائم مربوط به غذا را بهبود می بخشد. این شاهدات برای درمان ضعف عضلانی معده ای، یک پتانسیبل برای آگونیست گیرنده ی گرلین را پیشنهاد می دهند.
کنترل تغذیه ای گرلین«رشد زیاد، توسط تغذیه»: کنترل تغذیه ای گرلین هنوز بصورت واضح بیان نشده است. راهی که مواد غذایی مختلف بر روی اجزای سیستم تنظیم اشتها اثر می گذارد، بحث انگیز است.فهمیدن این نکته در تمرکز روی رژیمهای غذایی با مواد غذایی تفاوت بسیار مهم است. کربوهیدرات، پروتئین و چربی ها بر روی ترشح هورمون هایی معده ای-روده ای مثل CCK اثر می گذارد گر چه مواد غذایی مختلف بر روی ترشح گرلین تأثیر به سزایی دارند. سرکوب بعد از غذای گرلین پلاسما بخوبی مطالعه شده است. پیشنهاد شده است که سرکوب گرلین یک نقش در سیری متوسط مواد غذایی جذب شده دارد. درجه گرلین سرکوب شده بعد از غذا یکی از کمیت های کالری جذب شده است. سرکوب گرلین بعد از غذا در آغاز ، در جونده ها و انسان و البته در مخلوط مواد غذایی شان گزارش داده شد. در شکم جوندگان بیان گرلین در پاسخ به جذب گلوکز و آمینواسیدها سریعتر کاهش میابد. نتایج مشابهی را در انسان ها نیز پیدا کردیم. سطح گرلین پلاسما در جذب ایزو ولمیک و ایزو کالریک آشامیدنی ها سرکوب می شود که شامل 80% کربوهیدرات، پروتئین و چربی می باشند. 80% کربوهیدرات در  آشامیدنی در جوندگان و انسان ها مؤثرتر بود. این داده ها ممکن است ترفیع چربی غذایی را در بدست آوردن وزن موجب شود و بعنوان بالاترین ضرفیت سیری یرای مقایسه ی چربی در کربوهیدرات، توضیح داده شود.
کنترل غذایی گرلین «هورمون های روده ای»: تحقیقات بر روی حیوانات نشان داده است که نفخ روده ونه مقدار مواد غذایی در لومن شکم ،تأثیری بر روی میزان گرلین پلاسما ندارد. برانگاشته شده است که گرلین ممکن است تعامل مواد غذایی را با هورمون های روده ای وسیگنال های عصبی تنظیم کند. الگوی سرکوب گرلین با مواد غذایی به طور وسیع با ازاد شدن هورمون های روده ای در باسخ به کاهش گرلین در پلاسما، اثبات شده است. انسولین،CCK، پپتیدyy،GLP برای شان بعد از جذب مواد غذایی و به جریان انداختن گرلین سریعاً بالا امده و موجب تحریک میشود. گرلین و  CCKاثر مخالف خود را بر روی رفتار غذایی در میان عصب واگ وابران اعمال میکنند. بدان وسیله مواد غذایی را در زمان کوتاه بعنوان راه انداز مواد غذایی دریافت میکنند. تغیرات غیر عادی در آزاد شدن گرلین و CCK ممکن است شامل تغییر در جذب مواد غذایی شود. توجهات زیادی به رابطه بین گرلین و انسولین شده است. گر چه کنترل حاد گرلین ، ترشح انسولین را کاهش داده و موجب هایپرگلیسمی(ازدیاد قند خون) میشود. تراکم گرلین در پلاسما در موارد سالم توسط انسولین یا گلوکوزدچار تأثیر پذیری نشد. در بیماران با دیابت نوع 1 حداقل میزان انسولین گردشی در سرکوب گرلین غذایی ضروری است. در غیبت رفتار انسولینی،این بیماران مبتلا به این نوع قند پاسخ گرلین غذایی را بعد از غذایشان اشکار نکردند. میزان دوز پایین انسولین موجب نگهداری و حفظ قند در ساعت هایی قبل از غذا میشود. علاوه بر این،تحقیقات اخیر رابطه ای را بین متابولیسم انسولین میانجی گلوکوز و تنظیم ترشحگرلین بعد از جذب مواد غذایی در کودکانی با اضافه وزن هایی در سطح مختلف،نسان داده است. این ممکن است که حفظ سطح کافی انسولین واکسایش گلوکوز بر روی تنظیم اشتها با کاهش گرلین بعد از غئا ،اثر بگذارد. گر چه در بیماران با دیابت نوع2 نشان داده شده است که ازدیاد انسولین در خون و مقاومت انسولین با کاهش سطح اسیل گرلین پلاسما رابطه دارند.
اسیل گرلین و تنظیم بلند مدت جذب مواد غذایی: گرلین بعنوان سیگنال چاقی در نظر گرفته شده است. نوسان در تراکم گرلین پلاسما ممکن است موجب سازگاری های فیزیولوژیکی به تغییرات بلند مدت در تعادل انرژی،شود. سطح گرلین همبستگی واژگونی با چاقی دارد علاوه بر آن به جریان افتادن سطح گرلین در پاسخ به کاهش وزن به خاطر چند دلیل افزایش میابد. افزایش گرلین در طول گرسنگی ممکن است موجب خوردن غذای زیاد و چاقی و اشتهای غیر غابل کنترل بشود. بیمارانی با سندرم prader-willy ، کسی که بیمار چاق است و اشتهای غیر قابل کنترلی دارد؛ وقتی که با دیگر افراد چاق مقایسه      می شوند سطح گرلین بالاییی دارند. افرادی با بی اشتهایی عصبی با هم سن ها و هم جنس های خودمقایسه می شوند، گرلین زیادی را در پلاسمای خود نشان می دهند. و به دست آوردن وزن موجب کاهش گرلین پلاسمای آنها می شود. افراد چاقی که عمل بای پس قلب (پیوند زدن رگ)               Roux-en-Y gastric (RYGB) را انجام دادند، کاهش 36% وزن بدن خود را تجربه کردند. پس این نوع جراحی ها درمان خوبی برای چاقی می باشد. داده های اخیر نشان می دهد که مکانیسم های عصبی و هورمونی ممکن است در کاهش اشتها شرکت کند. انتظار میرود که کاهش عظیم شاخص تودۀ بدنی (BMI) با انجام RYGB برای بالا رفتن سطح گرلین، به انجام برسد، گر چه این بیماران کاهش عظیم میزان گرلین داشتند. غیبت در افزایش جبرانی میزان گرلین در افرادی که وزن خود را با استفاده از تحریک غذایی از دست می دهند رخ می دهد و موجب حفظ کاهش وزن می شود. انحراف پیوسته غذا از قسمت پشتی شکم و دئودنوم موجب تولید سیگنال های تحریکی برای آزاد سازی گرلین روده ای می شود. برخی دیگر از محققان عوامل عصبی را توضیح داده و پیشنهاد کردند. تأثیر RYGB در کاهش سطح گرلین پلاسما، در ساعاتی کوتاه مدت پس از جراحی مشاهده شده است و این اثر در درمان عصب واگ در این فرایند در نظر گرفته می شود. اثر عصب واگ بر روی تنظیمات گرلین در بالا توضیح داده شده است. گرچه بقیه ی تحقیقات، تغییری را در سطح گرلین نشان نداده و گروهی از افزایش سطح گرلین پس از RYGB گزارش نداده است.
رابطه ی بین اسیل گرلین و لپتین در تنظیم دراز مدت جذب مواد غذایی: به جریان افتادن گرلین بدنبال وزن بدن نمایان می شود. جالب است بدانید که سیستم تنظیم گرلین، تغیرات وزن بدن را تشخیص میدهد. اخیراً نشان داده شده است که کاهش وزن با رژیم غذایی کم کالری موجب افزایش سطح گرلین و کاهش سطح لپتین پلاسما می شود. زیرا گرلین یک پپتید ژنی ضروری و لپتین یک سیگنال سیری در دستگاه عصبی مرکزی می باشد. این تغییرات هورمونی باید اشتهایی را که فرد در نگه داشتن بلند مدت کاهش وزن با معدودیت های کالری، افزایش بدهد. ترکم گرلین پلاسما تفاوت های دوره ای را در مراحل دارای لپتین با ابلا ترین میزان در صبح و کمترین سطح در شب، نشان داده است. تحقیقات مختلف نشان داده اند که ریتم های معکوس در دو هورمون احشایی، مهم ترین سیگنال های فعال سازی ساعتی سیستم NPY در هسته های کمانی شکل هیپوتالاموس می باشد. یافته شده است که لپتین هم ترشح گرلین روده ای و تحریک تغذیه ای با گرلین را مهار می کند. این مهار دوگانه ی لپتین از مهم ترین بخش تنظیمی در ارتباط معکوس بین پیرامون هیپوتالاموس برای هومئوستاز وزن بدن و از مهم ترین بخش قطع کننده ی ارتباط ریتمی در هر مکان از قسمت معکوس لپتین-گرلین-NPY می باشد که اشاره دارد به از دست رفتن کنترل هیپوتالاموس که منجربه اضافه وزن های غیر عادی و چاقی می شود. ارتباط بین لپتین و گرلین به این منظور در نظر گرفته می شود که چرا بیشتر رژیم های غذایی معروف و مهم بر پایه توزیع مواد غذایی مختلف بسته می باشد. در انسانها، رژيم غذایی دارای چربی کم وکربوهیدرات بالا موجب کاهش وزن بدون افزایش جبرانی گرلین و لپتین پلاسما می شود. بر خلاف این، رژیم غذایی با پروتئین بالا موجب تحریک پایدار در کاهش اشتها می شود. در این روش، افزایش دریافت لپتین، تأثیر سیری را روی گردش گرلین در دستگاه عصبی مرکزی بالا می برد. اثر بی اشتهایی پروتئین دیابتی که لپتین دستگاه عصبی مرکزی را افزایش می دهد، واضحاً از اثر افزایش تراکم گرلین همراه با از دست دادن وزن با رژیم غذایی واجد پروتئین زیاد، قوی تر می باشد. در حالی که تحقیقات اخیر نشان داده است که گرلین ولپتین به طور مستقل نقش انرژی هومئوستازی را در هر انسان سالم ایفا می کند. در این موارد، تراکم گرلین گردشی، توسط تغیراتی در سطح لپتین تنظیم می شوند.
دی اسیل گرلین: موارد کمتری در مورد نقش دی اسیل گرلین شناخته شده است. برخی محققان گفته اند که دی اسیل گرلین فعالیت مهم تری را در برابر اسیل گرلین دارد. بر خلاف آن تحقیقات اخیر نشلن داده اند که هر دو، هم اسیل گرلین و هم دی اسیل گرلین، نقش پپتیدی مهمی در هیپوتالاموس دارند. اسیله شدن گرلین فعالیت های نوع 1 گیرنده هورمون رشد secretagogue را فراهم می کند در حالی که فرض شده بود که دی اسیل گرلین فاقد خاصیت آندوکرینی بود. دی اسیل گرلین اثری را بر روی بالا بردن تراکم داخل سلولی ca2+ در سلول ها که Ghs-R را بیان می کند و یا سطح GH پلاسما در جوندگان افزایش دهد، نشان نداده است. در حالیکه گزارش شده است دی اسیل گرلین قادر به آنتاگونیز متابولیکی می باشد ولی نه پاسخ نورونی – آندوکرینها که توسط گرلین اسیله شده در انسانها بدست می آید. سطح GH سرم ارتباط تنگاتنگی با پلاسما ی واجد اسیل نسبت به گرلین دی اسیله شده دارد. در موش های واجد دی اسیل گرلین که روش ترانسفورماسیون ژنی بر آنها اعمال شد فنوتیپ سبک را نشان دادند. گرچه سطح GH پلاسمای آن ها هیچ تفاوتی با موشهایی که ترانسفورماسیونهای ژنی بر آنها اعمال نشده نشان نداد. این فنوتیپ ممکن است در بخش کاهش دریافت غذا شرکت کند. بقیۀ آزمایشات، با موش ترانسفورماسیون ممکن است در تعدیل انسولین-GH، فاکتور 1 رشد در هیپوفیز و تالاموس موش های ترانسفورماسیون شده شرکت کند که این موجب کوچکی فنوتیپ می شود. علاوه بر آن تحقیقات اخیر نشان داده اند که دی اسیل گرلین، فعالیت های بیولوژیکی مستقل و مشابهی از GHS-R را نمایش می دهند که شامل اثر حفاظتی بر کاردیومیوسیت های کاشته شده و سلول های اندوتلیال، مهار تکثیر سلولی در سرطان پستان وپروستات انسانی، کاهش گلیسرول می باشد. دی اسیل گرلین، ژن چاقی را مستقیماً در بافت زنده مغز و استخوان در موشها ارتقا می دهد. روی هم رفته این یافته ها نشان می دهند که اسیل گرلین نقش خود را با گیرنده متفاوت دیگری که ناشناخته می باشد، اعمال می کند.
دی اسیل گرلین بعنوان پپتید بی اشتهایی ژنی: تحقیقات زیادی نشان داده اند که دی اسیل گرلین وضعیت نگاتیو تعادل انرژی را تحریک می کند. وزن بدن را با کاهش میزان دریافت غذا کم می کند و تخلیه معده ای را به تأخیر می اندازد. این اثرات در هیپوتالاموس رخ می دهند. کنترل احشایی دی اسیل گرلین بیان نورون C-FOS را در هسته های کمانی شکل و قسمت بطنی هیپوتالاموس افزایش می دهد. کوکائین، آمفتامین، اروکلاتین بخوبی کورتیکوتروپین فاکتور گیرنده نوع2 نه گیرنده نوع1 را آزاد میکند، شامل این عمل می شوند. دی اسیل گرلین احشایی ممکن است مستقیماً با عبور از خط خونی – مغزی، گیرنده مغزی را فعال کنند. طبق این نتایج، کنترل دی اسیل گرلین میزان دریافت غذا را کاهش داده         و موجب مهار تخلیه معده ای بدون تغییر و عبور از روده کوچک در محرومیت غذایی موشها می شود.
دی اسیل گرلین بعنوان پپتید اشتهایی ژنی: تحقیقات اخیر نشان داده که دی اسیل گرلین تعغذیه رسانی را به وسیله مکانیسم مستقل GHS-R، تحریک میکند.در موشها ، کنترل بین بطنی-مغزی       دی اسیل گرلین، تغذیه رسانی و فعالیت های حرکتی را با تحریک نورونهای مسئول اشتها در بخش جانبی هیپوتالاموس، افزایش می دهد . نورونهای مسئول اشتها ی AوB شامل تنظیم هیپوتالاموسی تغذیه رسانی و هومئوستازی انرژی و انگیختگی می شود. دی اسیل گرلین با گرلین بسته شده به GHS-R در نورون مربوط به اشتها، رقابت نمی کند. سه نوع نورون مربوط به اشتها وجود دارد: یکی GHS-R را بعنوان یک گیرنده برای گرلین بیان می کند. دیگری گیرنده ناشناخته یا سلول های هدف پروتئینی        دی اسیل گرلین و نورون های واجد هر دو پروتئین را بیان می کنند. علاوه بر آن تحقیقات، تعامل فیزیولژیکی و نورونی – کالبودشناسی را بین دی اسیل گرلین و سلولهای هدف آن بررسی می کند. سلول اهی هدف دی اسیل گرلین، به برجسه گردن نقش دی اسیل گرلین مربوط به پپتید در تنظیم تغذیه رسانی و هومئوستازی انرژی، کمک می کند.
سیستم گرلین و متابولیسم گلوکز و لیپتید: سیستم گرلینی در اسیله کردن بکار می رود شامل کنترل حاد و بلند مدت متابولیسم گلوکز و تراکم انسولین می باشد. نشان داده شده است که گلوکز خروجی با سلولهای بافت زنده، وابسته به غلظت و زمان می باشند و با اسیل گرلین تحریک شده و توسط دی اسیل گرین مهار می شوند. علاوه بر این، گزارش داده شده است که دی اسیل گرلین قادر به آنتاگونیز اسیل گرلینی که موجب تحریک خروجی گلوکز می شود، می باشد. این اعمال توسط گیرنده دیگری GHS-Rla که در سلول های بافت زنده بیان نمی شود، تعدیل و تنظیم میشوند. ظاهراً در دو شکل از پپتید، باید بعنوان هورمون های جدایی که قادر به اعمال کنترل یکدیگر بر کنترل گلوکز در کبد           می باشند، در نظر گرفته بشود. در انسان ها کنترل حاد اسیل گرلین، باعث افزایش سریع سطح گلوکز و اسولین شود. در انسان های سالم میزان گرلین، افزوده ی فیزیو لوژیکی در پلاسما، میزا گلوکز و تراکم گلوکز گردشی، انسولین، پپتیدc، گلوکاگون را تغییر نمی دهد. کنترل حاد دی اسیل گرلین تأثیری بر ترشح هورمون در انسانها ندارد. گر چه دی اسیل گرلین وقتی با اسیل گرلین با هم مدیریت و کنترل می شوند، از اسیل گرلین تحریک کننده افزایش گلوکز، جلوگیری می کند. ترکیب گرلین اسیله و دی اسیله شده، بطور برجسته ای حساسیت انسولین را بهبود می بخشد. این یافته موجب ایجاد دیدگاه درمانی جدیدی در اختلالات حساسیتی انسولین می شود. گرلین بخوبی دی اسیل گرلین با اعمال الحشایی موجب ارتقالی سلول های مغز و استخوان در جوندگان می شود. این عمل بوسیله گیرنده ghs-rla تعدیل وتنظیم می شود.نسبت به تولید اسیل گرلین و دی اسیل گرلین به تنظیم تعادل بین تجذیه و تحلیل چربی در پاسخ به حالات تغذیه ای، کمک می کند.
اُبستاتین: از 23 آمینو اسید پپتیدی است که از شکم موش جدا شده و توسط ژن مشابه گرلین رمز گزاری می شود. مشابه گرلین که در فرایندهای پس از انتقال را با اسیله کردن انجام می دهد؛ اُبستاتین، گرلین را در پایانه ی کربوکسیلی خود نگه می دارد. اُبستاتین در سلول های موکوزی معده بیان می شود و سلول های غده لنفاوی روده ای و این پپتید بصورت بیولوژیکی در نورون های مرکزی فعال می شوند. اولین گزارشات نشان دادند که اُپستاتین در دریافت غذا، وزن بدن، تخلیه معده ای، نقشی بر خلاف نقش گرلین ایفا می کند. این فعالیت ها در حالی تحریک می شوند که اُبستاتین بصورت داخلی صفاقی و بطنی-مغزی کنترل و مدیریت شود. تراکم لپتین سرم بعد از درمان اُبستاتین و گرلین دچار تأثیر نشد. علاوه بر آن درمان با اُبستاتین مانع فعالیتهای تخلیه ی معده ای می شود. فعالیت قابل انقباض ماهیچه های روده توسط تحریک اثرات گرلین کاهش و آنتاگونیست می شود. مهار تعامل و بر هم کنش روده ممکن است آغازگر سیگنال واگی وابران که موجب تحریک پاسخ مرکزی سیری می شود، بشود. گزارش شده است که اُبستاتین گیرنده پروتئینی GPR39 را که عضو گیرنده ها برای گرلین است، فعال می کند. تجزیه و تحلیل واکنش های زنجیره ی رونویسی پلیمراز نشان می دهد که GPR 39 در ژژنئوم، دئودنوم، شکم و بقیه ی بافت های احشایی بیان می شود. این غالباً در بخش بادامۀ مغز، هیپوکامپوس قشر سمعی بیان می شود. سطح پایین GPR 39 ریبونوکلئیک اسید پیامبر در بسیاری از بخش های دیگر مغز یافت شده است. در هیپوتالاموس هیچ بیان شدنی از GPR 39 mRNA وجود ندارد ولی انتظار می رود که در بخش عمل اشتهایی مربوط به اُبستاتین باشد. فرض شده است که ابستاتین ممکن است که با آغاز کردن استفراغ و بیماری های احشایی موجب جلوگیری از اشتها بشود. کنترل داخل وریدی ابستاتین نه داخل بطنی-مغزی، بر روی GH،PRL،TSH،ACTH اثر می گذارد، بر خلاف درصد GHRP 39 در هیپوفیز جوندگان آزمایشات اخیر سیستم ابستاتین GPR 39 در تنظیم تعادل انرژی، پوشش نمی دهند. تحقیقات داخل آزمایشگاه و داخل سلول بافت های زنده، در اثبات کاهش میزان دریافتی غذا توسط ابستاتین و مهار حرکات روده ای-معده ای دچار شکست شد. در موشها، ابستاتین هیچ اثری را بر روی دریافت غذا، وزن بدن،ترکیبات بدن،برآمد انرژی، فعالیتهای حرکتی، بهره تنفسی یا نوروپپتید های هیپوتالاموسی که در تنظیم تعادل انرژی شامل می شود، نشان نداد. در اولین گزارش ها هیچ تأثیری بر ترشح داخل بافتی GH نشان نداده است. در جوندگان، مدیریت احشایی ابستاتین بر روی تخلیه معده ای اثری ندارد. علاوه بر آن، انقباظ پذیری روده ای هم دچار تأثیر نشد. اثباط شده که ابستاتین برون زادی، میزان دریافتی غذا را در تغذیه سریع بر موشها تغییر نداد. گر چه یافته اند که ابستاتین اثرات اشتهایی ژنی را به خوبی تحریک سطح GH با کنترل گرلین، مهار می کند. واضح است که ابستاتین اعمال درون زادی ابستاتین را تعدیل می کند. همه این نتایج نشان می دهد که ابستاتین احشایی، سیگنال سیری که نقش تنظیم تخلیه معده ای را ایفا می کند. نیست. که این مطلب مفهوم رقیب فیزیولوژیکی بودن گرلین را پوشش        نمی دهد. مدیریت و کنترل داخلی مغزی-بطنی ابستاتین، مانع نوشیدن آب در جوندگان شد. ابستاتین در هیپوفیز در تنظیم ترشح GH عمل نمی کندف ولی ممکن است در مغز مکانیسم تشنگی را تغییر بدهد. بر اساس این نکته ابستاتین در دریافت مواد غذایی، بعنوان پپتیدی است که نوشیدن آب را در جوندگان مهار می کند. گزارشات تصریح میکنند که ابستاتین یک لیگاند هم جنس برای گیرنده GPR 39 است. هیچ اثری از ابستاتین بر روی سلول های انتقالی GPR 39 در نقوش مختلف (تولیدات حلقوی آدنوزین مونوفسفات AMPوGPR 39 درونی) مشاهده نشده است. مشاهدات مشابه این نتیجه توسط دیگر گزارش دهندگان، گزارش شده است. هیچ بسته بودن مخصوصی از ابستاتین در دو نوع مختلف از سلولهای بیان کننده ی GPR 39 تشخیص داده نشده است. GPR 39 شامل نقوش حرکتی روده        می شود. گرچه دریافت غذا، وزن بدن، چاقی بین(-/-) GPR 39 و (+/+) GPR 39 مشابه اند. تزریق ابستاتین در هر دو فنوتیپ برروی دریافت غذا اثری نگذاشت. پیشنهاد شده است که نقش GPR 39 باید بصورت مستقل هدایتگر نقس ابستاتین باشد. گزارشات موجود، میگویند که ابستاتین یک تنظیم کننده جدید اشتها و حرکات هضمی می باشد. برخلاف زنجیره های مشابه بین ابستاتین انسان و جوندگان، 78% – 93% برای GPR 39 است تأثیرات ابستاتین هنوز در انسانها نشان داده نشده است. برخی تحقیقات بر روی مواردی با سندروم Prader-wally انجام شد که نتایج متناقضی را بدنبال داشت. گزارش شده است که سطح ابستاتین پلاسما در افرادی با این سندرم و چاقی با انسولین بالا نرفته و تنظیم نمی شود. بر خلاف آن، ناظران سطوح بالا تری از ابستاتین در شیرخواران را یافتند. ابستاتین مثل گرلین در بخش اهتزاز رفتاری ترشح می شود. گر چه این سطوح اکیداً با هم نسبتی ندارند. ابستاتین در مغز و در جوندگان بعنوان جریان بسیار زیاد نمایلن شده است. در قیبت نفوذ سد خونی-مغزی با ابستاتین در خلاف جهت انتقل ابستاتین انسانی است. کمبد ابستاتین بسته شده و آندوسیت ها متداوم کم وارد شده و آن فرو پاشی داخل سلولی را موجب می شود. تعامل های متفوت ابستاتین و گرلین در سد خونی-مغزی، تعاملات غیر قابل تشخیصی را در CNS نشان می دهد. تحقیقات برای تأکید نقش فیزیولوژیکی ابستاتین و GPR 39 در حیوانات و انسان ها ضروری است .
بحث: تشخیص ابستاتین، یک هورمون پپتیدی از ژنهای مشابه مثل گرلین، اخیراً پیچیدگی های زیادی از گرلین فیزیولوژیکی را افزوده است. سه هورمون پپتیدی (اسیل گرلین، ابستاتین، دی اسیل گرلین) از پیش ماده های مشابه مشتق می شوند و در میان گیرنده های قابل تشخیص عمل می کند و اعمال مخالف فیزیولوژیکی خود را اعمال می کند. این یافته ها بر اهمیت مکانیسم های تنظیمی بعد از انتقال می افزاید. بر خلاف پیشرفت های سریع سؤالات زیادی بدون پاسخ مانده است که شامل: تنظیم اسیل گرلین، ترشح دی اسیل گرلین و ابستاتین، نقوش دقیق آندوکرینی و پاراکرینی می باشد. بررسی های دیگر موجب تأکید بر پیچیدگی های تعادل در هومئوستاز انرژی و کنترل وزن بدن و فراهم کردن درمان های سوخت در اختلالات غذایی، چاقی و سوء هاضمه می شود.
پایان
مریم بناری – زهرا فتحی